多特異性抗體（ｍｓＡｂ）正在改變治療復雜疾病的方式，通過作用于多個靶點提高治療精準性和藥物效力。它們能靶向不同生物分子或細胞，觸發(fā)協(xié)同效應，有效應對疾病復雜性和耐藥性。多特異性抗體包括雙特異性、三特異性抗體和融合蛋白，為多種疾病提供新治療機會。全球已有多種此類抗體進入臨床階段，顯示出良好療效。

例如，雙特異性Ｔ細胞銜接抗體能提高腫瘤清除率，多特異性抗體通過聯(lián)合調控免疫系統(tǒng)減少免疫逃逸，突破傳統(tǒng)療法瓶頸。

１

為何開發(fā)多特異性抗體？

自１９８６年強生推出Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３以來，單抗藥物在治療癌癥、炎癥和自身免疫疾病方面發(fā)揮了重要作用。單抗通過特異性結合目標抗原來阻斷病理過程或激發(fā)免疫反應。但隨著生物醫(yī)藥的進步，單抗藥物的局限性也逐漸凸顯，特別是在復雜疾病機制面前，單一靶點治療可能不足以達到理想效果。這些局限包括腫瘤微環(huán)境的復雜性、抗藥性問題、免疫激活能力不足以及難以全面阻斷多種病理機制。

為克服單抗藥物的局限性，多特異性抗體的開發(fā)成為了生物制藥領域的重要方向。多特異性抗體能夠同時識別并結合多個靶點，賦予其更強的治療潛力，特別是在處理復雜疾病時表現尤為突出。

多特異性抗體能同時靶向多個分子或細胞，增強治療效果，特別是在癌癥治療中，提高腫瘤清除率，減少免疫逃逸。它們通過作用于多個靶點，降低疾病產生耐藥的機會，并結合不同免疫細胞，激活多條免疫通路，有效防止腫瘤復發(fā)。多特異性抗體還能增強免疫細胞活性，全面激活免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應。此外，它們的設計具有高度靈活性，可根據疾病需求進行靶點選擇，實現個性化精準治療，充分發(fā)揮在復雜疾病治療中的潛力。

２

多特異性抗體構件及作用機制

同單抗一樣，多特異性抗體的構件也是從天然環(huán)境中尋找合適的蛋白質片段。自然構件包括片段抗原結合（Ｆａｂ）、單鏈可變片段（ｓｃＦｖ）、結晶片段（Ｆｃ）、單域抗體（ＶＨＨ）和細胞因子（圖１）。

圖１．　多特異性抗體構件示意圖。

（圖片來源：Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）

從模態(tài)來看，多特異性抗體可以大致分為基于免疫球蛋白Ｇ（ＩｇＧ）的抗體和基于片段的抗體，后者的結構中通常缺少Ｆｃ結構域。目前常見的多特異性抗體類型包括以下幾種：

圖２．　多特異性抗體模態(tài)示意圖。

（圖片來源：Ｒｅｖｖｉｔｙ）

多特異性抗體作用機制包含以下幾方面：

激活效應細胞

雙特異性抗體一邊靶向Ｔ細胞上的ＣＤ３或Ｔ細胞受體（ＴＣＲ），或者ＮＫ細胞受體或ＦｃγＲＩＩＩａ受體（ＣＤ１６），另一邊靶向腫瘤細胞。通過這種與具有細胞毒作用的免疫效應細胞相互作用，靶向它們的受體蛋白能夠使免疫細胞以高度特異的方式執(zhí)行其細胞毒殺傷程序（圖３）。設計用于靶向ＣＤ３的雙特異性抗體能夠招募Ｔ細胞，并直接誘導溶解突觸的形成，而無需呈現特定的ＭＨＣ（主要組織相容性復合體）限制性抗原。

圖３．?。幔。浴〖毎ㄟ^特異性?。浴〖毎荏w?。ǎ裕茫遥茫模场》肿幼R別腫瘤細胞上與　ＭＨＣ　分子復合的肽抗原（ｐＭＨＣ，ｐｅｐｔｉｄｅ－ＭＨＣ?。悖铮恚穑欤澹＃猓‰p特異性抗體被設計為通過?。茫模场⌒盘枏秃衔锎龠M腫瘤細胞與?。浴〖毎g的相互作用。這種方法通過形成溶解性突觸和從活化的?。浴〖毎尫趴扇苄约毎拘砸蜃訉е掳邢蚰[瘤細胞死亡。ｃ）　雙特異性抗體可以通過?。茫模保丁。ǎ疲悝茫遥桑桑桑幔〖せ睿危思毎＃▓D片來源：Ｎａｔｕｒｅ?。遥澹觯椋澹鳎蟆。茫欤椋睿椋悖幔臁。希睿悖铮欤铮纾?/p>

ＮＫ　細胞是先天防御的第一道防線，包括對抗腫瘤細胞。ＮＫ細胞是先天和適應性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，并具有多種強大的抗腫瘤功能。ＮＫ　細胞通過激活?。疲悝茫遥桑桑桑帷〗閷А。粒模茫茫贵w依賴性細胞介導的細胞毒作用，ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ?。悖簦铮簦铮椋悖椋簦?，從而導致細胞因子和細胞毒性分子（如顆粒酶和穿孔素）的靶向釋放。

靶向腫瘤細胞

選擇合適的抗原是開發(fā)成功的多特異性抗體的關鍵。這些抗原應主要由腫瘤細胞而不是非惡性細胞表達。

ＴＡＡ（腫瘤相關抗原）可以來自多種來源，可以是細胞表面的蛋白質，也可以是來源于細胞內蛋白質的肽段，這些肽段通過主要組織相容性復合體（ＭＨＣ）呈遞到細胞表面。當這些肽段與ＭＨＣ結合并在細胞表面呈遞時，Ｔ細胞（特別是ＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞）可以識別這些肽段，從而對腫瘤細胞產生免疫反應。

腫瘤特異性抗原?。ǎ裕樱粒H由腫瘤細胞表達，在個體之間甚至同一患者的不同轉移灶之間可能存在很大差異。肽－ＭＨＣ　復合物　（ｐＭＨＣ）　是腫瘤細胞表面?。停龋谩。伞∈荏w中呈遞給?。浴×馨图毎陌┌Y特異性表位。使用免疫動員抗腫瘤單克?。约毎荏w（ＩｍｍＴＡＣ）可以識別?。穑停龋?。

靶向免疫檢查點

腫瘤微環(huán)境（ＴＭＥ）富含能夠抑制免疫系統(tǒng)的細胞和分子，這可能會顯著降低各種癌癥免疫治療的有效性。抗ＰＤ－（Ｌ）１抗體類型的免疫檢查點抑制劑（例如Ｋｅｙｔｒｕｄａ和Ｏｐｄｉｖｏ）在腫瘤學療法開發(fā)中發(fā)揮了極為關鍵的作用，但它們的活性可能受到ＴＭＥ中抑制性信號上調的限制，以及ＰＤ－Ｌ１的表達增加，導致對免疫抑制信號的抑制不完全，或是其他抑制性免疫檢查點的上調。兩種單克隆免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合療法，例如抗ＣＴＬＡ－４和抗ＰＤ－１抗體，可以減輕抗ＰＤ－（Ｌ）１單藥治療所帶來的部分耐藥性，這為開發(fā)雙特異性抗體提供了思路和借鑒，可以同時抑制ＣＴＬＡ－４和ＰＤ－１，恢復Ｔ細胞對腫瘤細胞的效應免疫反應。

重要的是，使用雙特異性抗體同時抑制ＣＴＬＡ－４和ＰＤ－１有潛力模擬這種協(xié)同效應，從而恢復Ｔ細胞對腫瘤細胞的效應免疫反應，并在ＴＭＥ中消耗調節(jié)性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）。例如康方生物的ｃａｄｏｎｉｌｉｍａｂ就是一種同時結合ＰＤ－１和ＣＴＬＡ－４的雙特異性抗體，這兩種受體在腫瘤浸潤淋巴細胞（ＴＩＬｓ）中共表達。Ｃａｄｏｎｉｌｉｍａｂ同時靶向它們可以增強腫瘤部位的免疫活性，并已在中國獲得臨床使用批準。針對多種抑制性免疫檢查點的雙特異性抗體靶向的受體包括ＰＤ－（Ｌ）１，?。茫裕蹋粒矗。蹋粒牵常裕桑停澈停裕桑牵桑?。

靶向共刺激受體

共刺激信號通路對Ｔ細胞的初始激活、增殖、分化和效應功能至關重要。雙特異性抗體通過交叉連接腫瘤細胞上呈遞的腫瘤相關抗原與共刺激分子，可以激活共刺激信號通路，從而促進腫瘤細胞的識別、Ｔ細胞的初始激活以及增強抗腫瘤活性。

同時靶向腫瘤細胞表面多重受體

惡性細胞可能存在多種信號通路。當單一相關信號通路受到抑制時，替代信號通路的上調或激活通常使癌細胞能夠生存。這種情況凸顯了雙特異性抗體的優(yōu)勢。它們能夠靶向與腫瘤生長和進展相關的多個受體。另外，由于這些化合物需要同時作用于兩個靶受體才能發(fā)揮細胞毒活性，因此可以最大程度地降低毒性的發(fā)生率。例如強生的雙特異性抗體ａｍｉｖａｎｔａｍａｂ（商品名Ｒｙｂｒｅｖａｎｔ）能夠同時抑制ＭＥＴ和ＥＧＦＲ信號通路，被ＦＤＡ批準用于非小細胞肺癌。

連接腫瘤細胞受體與細胞因子

促炎性細胞因子療法能夠抵抗腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，并促進抗腫瘤免疫反應。然而，促炎性細胞因子的全身給藥受到嚴重的非靶向毒性的限制。但如果將促炎性細胞因子（如ＩＬ－２和ＩＬ－１２）與抗體或抗體片段連接，就可能實現對腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境細胞的更精確靶向，潛在地改善藥代動力學，并在局部實現具有治療意義的細胞因子濃度，同時降低全身性毒性的風險。

與促炎性細胞因子相反的是，免疫抑制性細胞因子（例如如ＴＧＦβ）可以抑制抗腫瘤免疫，促進腫瘤細胞的可塑性，使得腫瘤持續(xù)進展。Ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐ?。幔欤妫崾且环N新型的抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ受體ＩＩ融合蛋白，同時抑制ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１介導的免疫抑制，并且減少腫瘤微環(huán)境中的ＴＧＦβ水平。

３

多特異性抗體療法的應用

許多不同的多特異性抗體正在臨床開發(fā)中，其中已有１１種雙特異性抗體獲得ＦＤＡ的臨床使用批準，大多數被批準用于治療癌癥：

·?。拢欤椋睿幔簦酰恚铮恚幔猓ǎ拢欤椋睿悖簦铮策M）于２０１４年獲批用于治療復發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病。Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ是一種雙特異性Ｔ細胞接合抗體（ＢｉＴＥ），可結合癌細胞上的ＣＤ１９，并通過結合ＣＤ３招募Ｔ細胞。

·?。粒恚椋觯幔睿簦幔恚幔猓ǎ遥猓颍澹觯幔睿?，強生）于２０２１年獲批用于治療轉移性非小細胞肺癌。Ａｍｉｖａｎｔａｍａｂ是一種ｄｕｏｂｏｄｙ，可結合癌細胞上的表皮生長因子受體（ＥＧＦＲ）和ｃ－Ｍｅｔ，阻斷下游生長和信號傳導，并通過其Ｆｃ結構域與免疫細胞上的ＣＤ１６結合，誘導免疫細胞介導的細胞毒性。

·?。裕澹猓澹睿簦幔妫酰螅穑ǎ耍椋恚恚簦颍幔耄桑恚恚酰睿铮悖铮颍澹┯冢玻埃玻材戢@批用于治療轉移性葡萄膜黑色素瘤。Ｔｅｂｅｎｔａｆｕｓｐ是一種可溶性ＴＣＲ／ｓｃＦｖ融合蛋白，或稱為ＩｍｍＴＡＣ，能夠結合癌細胞上由ＨＬＡ（ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１）呈現的ｇｐ１００肽，并通過結合ＣＤ３招募Ｔ細胞。

·?。停铮螅酰睿澹簦酰酰恚幔猓ǎ蹋酰睿螅酰恚椋?，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）于２０２２年獲批用于治療復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。Ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ是一種＂ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ＂結構的雙特異性抗體，能夠結合癌細胞上的ＣＤ２０，并通過結合ＣＤ３招募Ｔ細胞。

·?。牛欤颍幔睿幔簦幔恚幔猓ǎ牛欤颍澹妫椋?，輝瑞）于２０２３年獲批用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。Ｅｌｒａｎａｔａｍａｂ能夠結合癌細胞上的ＢＣＭＡ，并通過結合ＣＤ３招募Ｔ細胞。

·?。裕幔欤瘢酰澹簦幔恚幔猓ǎ裕幔欤觯澹?，強生）于２０２３年獲批用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。Ｔａｌｑｕｅｔａｍａｂ能夠結合癌細胞上的ＧＰＲＣ５Ｄ，并通過結合ＣＤ３招募Ｔ細胞。

·?。牵欤铮妫椋簦幔恚幔猓ǎ茫铮欤酰恚觯?，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）于２０２３年獲批用于治療復發(fā)或難治性彌漫性大Ｂ細胞淋巴瘤。Ｇｌｏｆｉｔａｍａｂ是一種ＣｒｏｓｓＭａｂ，能夠結合癌細胞上的ＣＤ２０，并通過結合ＣＤ３招募Ｔ細胞。

·　Ｅｐｃｏｒｉｔａｍａｂ（Ｅｐｋｉｎｌｙ，艾伯維）于２０２３年獲批用于治療復發(fā)或難治性彌漫性大Ｂ細胞淋巴瘤和高級別Ｂ細胞淋巴瘤。Ｅｐｃｏｒｉｔａｍａｂ能夠結合癌細胞上的ＣＤ２０，并通過結合ＣＤ３招募Ｔ細胞。

還有兩種雙特異性抗體被批準用于非癌癥類疾?。?/p>

·?。牛恚椋悖椋酰恚幔猓ǎ龋澹恚欤椋猓颍?，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）于２０１７年獲批用于治療Ａ型血友病。Ｅｍｉｃｉｚｕｍａｂ是一種類ＩｇＧ的雙特異性抗體，能夠替代Ａ型血友病患者缺乏的凝血因子ＶＩＩＩ，通過結合和連接凝血因子ＩＸａ和Ｘ發(fā)揮作用。

·?。疲幔颍椋悖椋恚幔猓ǎ郑幔猓螅恚铮牵澹睿澹睿簦澹悖瑁┯冢玻埃玻材戢@批用于治療新生血管性老年黃斑變性、視網膜靜脈阻塞和糖尿病性黃斑水腫。Ｆａｒｉｃｉｍａｂ是一種ＣｒｏｓｓＭａｂ雙特異性抗體，能夠結合并中和Ａｎｇ－２和ＶＥＧＦ－Ａ。

雖然癌癥是迄今為止的主要治療焦點，但多特異性抗體也逐漸擴展到了其他適應癥，包括感染（ＨＩＶ、ＣＯＶＩＤ－１９、乙型肝炎和人巨細胞病毒）、自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕性關節(jié)炎）、血管疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化），以及神經退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。?。

多特異性抗體作為新一代生物治療工具，展現了巨大的前景。憑借其同時靶向多個分子或細胞的能力，多特異性抗體可以在復雜疾病中發(fā)揮更精準和多維的治療作用。尤其是在癌癥治療中，它們不僅能增強抗腫瘤免疫反應，還能克服傳統(tǒng)單抗的耐藥性問題。

此外，隨著多特異性抗體在自身免疫性疾病、感染性疾病、神經退行性疾病等領域的探索，未來的治療領域將更加廣泛。隨著技術的進步和臨床研究的深入，這類抗體有望為難治性和復雜性疾病帶來新的治療方案，并推動個性化和精準醫(yī)學的發(fā)展，成為生物制藥領域的下一個創(chuàng)新熱點。

根據Ｐｒｅｃｅｄｅｎｃｅ?。遥澹螅澹幔颍悖璧臄祿?，２０２３年全球雙特異性抗體市場為８６．５億美元，預計在未來１０年內將增長至約４８５０億美元。

Ｒｅｆ．

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